中医全程干预糖尿病肾病综合方案研究
3.1.1研究背景：
糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)即糖尿病肾小球硬化症，是糖尿病最典型的微血管并发症之一。由于缺少有效的治疗措施，随着病情进展，将会导致肾功能衰竭尿毒症，所以也是糖尿病最重要的致死原因之一。统计资料显示：大约30－40％的1型糖尿病和10－19％的2型糖尿病患者会发生糖尿病肾病。观察发现：糖尿病患者一旦出现微量白蛋白尿，病情就将逐步进展至临床糖尿病肾病，而临床糖尿病肾病一旦发生，则几年之内肾小球滤过率就会逐渐下降直至发展为终末期肾病。在西方国家进行透析的肾病患者中已经有一半以上为糖尿病肾病患者。可以说在全世界范围内已经成为日益增长的家庭和社会的日益增长的巨大的经济负担。而且，糖尿病患者微量白蛋白尿的出现，不仅标志着早期肾病的存在，而且极大地增加心血管疾病患病率及死亡危险性，因此必须给予高度重视。对于糖尿病肾病地治疗，现代医学主要是应用降糖、降压、控制蛋白摄入等措施，著名的RENAAL研究和PRIME研究,虽然取得了有意义的研究结果，但总的说也只能使不足30％的糖尿病肾病患者终末期肾病危险率降低，使不足10％的早期糖尿病肾病患者进展到临床糖尿病肾病进程得以延缓。而且还存在高血钾、一过性肾功能不全、咳嗽等副作用和花费较大等问题。因此，探索延缓糖尿病肾病进程的有效措施，是目前医学界研究的热点和难点问题。糖尿病肾病相当于中医学“消渴病”继发的“虚损”、“水肿”、“胀满”、“关格”，与中医文献记载的“肾消”密切相关。早在《金匮要略》就有论及。其后历代医家在糖尿病肾病治疗方面，更积累了丰富经验。因此，基于古代文献所论，总结名老中医临床经验，开展临床研究和实验研究，寻求可以推广的中医药全程干预糖尿病肾病进程综合方案、特色治疗技术、有效方药，具有重要的实际意义。
3.1.2立题依据：
糖尿病肾病的典型病变是结节性肾小球硬化和弥漫性肾小球毛细血管基底膜增厚。现代医学认为：发病机理与血流动力学改变、蛋白非酶糖基化、多元醇通道活性增加、肾小球滤过屏障的改变、细胞外基质增生及细胞因子参与有关。吕仁和教授“微型癥瘕”形成病机理论认为：其病因除与长期高血糖有关外，与素体肾亏（禀赋不足，素体肾虚，或后天劳倦过度伤肾）、情志郁结（郁怒不解，思虑过度）、饮食失宜（过食肥甘厚味，醇酒辛辣之品，或偏食豆制品，或嗜咸味）、失治误治等密切相关。消渴病日久，体质因素加以情志、饮食失调等，内热或伤阴，或耗气，或气阴两伤，或阴损及阳，久病致虚基础上，久病入络，气虚血瘀，痰郁热瘀互相胶结，则可在肾之络脉形成微型癥瘕，使肾体受损，肾用失司。“聚者，聚也，聚散而无常也；”“瘕者，假也，假物以成形也；”“积者，积也，积久而成形也；”“癥者，征也，有形而可征也。”意思是说，癥瘕为病，初为瘕聚，有聚散无常、假物成形的特点，易治；终为癥积，有积久成形、有形可征的特点。糖尿病肾病发生发展的过程，实际上就是肾之络脉病变，微型“瘕聚”，渐成“癥积”的过程。肾主藏精，肾气不固，精微外泄，则可见尿蛋白，或见夜尿频多等。肾主水，肾气不化，或阴损及阳，阳不化气，水湿气化不利，水液滞留，溢于肌肤，故可见浮肿胀满。病情继续发展，肾体劳损，肾元虚衰，气血俱伤，气化不行，浊毒内留，则诸症峰起。终成肾元衰败，五脏俱病，升降失常，三焦阻滞，水湿浊毒泛滥，一身气机升降出入俱废，则为关格危证。病位以肾为中心，常涉及肝、脾诸脏，后期还会涉及心肺，导致五脏俱病。病性多虚实挟杂。早期气阴两虚为主，晚期则气血阴阳俱虚，浊毒内留。所以，对于糖尿病肾病的治疗，应基于“防治结合，寓防于治，分期辨证，综合治疗”的思路，分阶段、分层次、辨证论治。早期治疗应在益气补肾的基础上，重视化瘀散结治法，晚期则应更当重视泄浊解毒治法。临床上，当代医家多重视补肾活血治法，或强调滋补肝肾、活血化瘀治法，或强调健脾益气、活血利湿治法，都取得了一定疗效。实验研究重点都在探讨中医药作用机理。总体上看，临床研究由于中医辨证分型与疗效评定标准不统一，导致研究资料缺乏可比性；临床科研设计不够严格，大样本，多中心，随机对照，双盲试验研究报告较少；实验研究，中医特色突出不够；单味药物研究中除大黄等少数药物研究深入到细胞分子水平外，多数药物研究仍停留在一般药效学验证上；中药复方作用及其配伍机制研究甚少。所以，我们基于化瘀散结、泄浊解毒治法，承担的国家“九五”、“十五”科技攻关计划项目等，采用多中心、随机对照临床试验方法，初步建立了糖尿病肾病中医辨证论治方案，研究发现该方案，不仅可以改善糖尿病肾病早期尿微量白蛋白排泄率，更可以降低临床期糖尿病肾病尿蛋白，降低血肌酐等肾功能指标，初步显示出了中医药在防治糖尿病肾病、保护肾功能方面的巨大优势。实验研究方面，也在针对糖尿病肾病形成机理，开展系统研究，并已经取得了有意义的数据。研究发现：中医药在减轻早期糖尿病肾病微量白蛋白尿排泄率，延缓早期糖尿病肾病进展到临床期糖尿病肾病速度方面有优势；中医药在改善临床期糖尿病肾病尤其是肾功能衰竭前期患者临床症状、减少蛋白尿、特别是保护肾功能、延缓肾功能不全进展方面有优势。因此，在进一步工作应该围绕着中医药这些优势，开展糖尿病肾病病因病机和分期辨证规范研究，建立糖尿病肾病全程中医药干预综合方案和科学的疗效评价体系，并基于此引进现代医学研究手段，阐明中医药防治糖尿病肾病作用机制。
3.1.3研究思路：
第一，广泛搜集古今糖尿病肾病相关文献，建立糖尿病肾病文献数据库，利用现代信息处理技术，对名老中医治疗糖尿病肾病经验和糖尿病肾病研究报告进行文献再挖掘，结合现代临床实际，寻求中医药治疗糖尿病肾病的新思路，明确中医药治疗优势点和科学研究的切入点。
第二，采用临床流行病学方法，收集临床最基础的症状、体征、舌苔、脉象和基本证素、证候等最基础的资料，建立糖尿病肾病医案数据库，引进数理统计技术，研究糖尿病肾病不同阶段证候分布特点和病机演变规律，建立糖尿病肾病分期辨证规范化方案。
第三，采用现代科学病理学和分子生物学技术等，建立科学假说，研究糖尿病肾病“微型癥瘕”形成病机理论的物质基础，深入探讨“络脉癥瘕”与肾小球细胞外基质积聚及肾小球硬化的关系，发展中医病机理论，为阐明中医药防治糖尿病肾病作用机制创造条件。
第四，临床研究，应该遵照循证医学精神，开展多中心、前瞻性、随机双盲对照临床试验研究，应该重点针对中医药有优势的早期糖尿病肾病和临床糖尿病肾病肾衰前期，在明确诊断和分期的基础上，引入终点事件与肾功能指标、生存质量相结合的评价方法，通过多中心随机对照临床试验研究，科学评价中医药分期辨证论治方案延缓糖尿病肾病进程的疗效。最终应该建立糖尿病肾病分期辨证综合治疗方案和能被国际医学界接受的有中医特色的糖尿病肾病分期评价、综合评价的疗效评价体系，寻求糖尿病肾病中医特色治疗技术和有效方药。
第五，针对糖尿病肾病病因和发病机理，充分利用现代科学技术尤其是分子生物学技术，从分子基因水平开展有效方药作用机制研究，并为新药开发奠定基础。